Τα Τ κύτταρα προάγουν την ανάρρωση μετά από καρδιακή προσβολή

Ιστορικό

Ένα οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου προκαλεί μια τοπική φλεγμονώδη αντίδραση που οδηγεί σε ουλές στο μυοκάρδιο και σε ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση της καρδιάς. Η ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια και επιδείνωση της πρόγνωσης του ασθενούς. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς του CXCR4 μπορούν να μειώσουν τις επιβλαβείς διαδικασίες αναδιαμόρφωσης.

Αναστολείς CXCR4

Μέχρι στιγμής, οι αναστολείς CXCR4 είναι κυρίως γνωστοί ως δραστικά συστατικά για την απελευθέρωση βλαστικών κυττάρων. Χαλαρώνουν την αγκύρωση των βλαστικών κυττάρων στο μυελό των οστών εμποδίζοντας τον υποδοχέα CXCR4. Ωστόσο, αυτός ο γνωστός μηχανισμός δράσης δεν μπορούσε να εξηγήσει την καλύτερη επούλωση του μυοκαρδίου μετά από καρδιακή προσβολή υπό τη δράση των αναστολέων CXCR4. Μια μελέτη στην Ιατρική Σχολή του Αννόβερου αποκάλυψε τώρα τον μηχανισμό πίσω από τα θεραπευτικά αποτελέσματα των αναστολέων CXCR4 σε καρδιακή προσβολή.

Ο καθορισμός του στόχου

Οι ερευνητές διερεύνησαν το θεραπευτικό δυναμικό και τον μηχανισμό δράσης του μακροκυκλικού πεπτιδίου και του αναστολέα CXCR4 POL5551 σε ποντίκια μετά από επανέγχυση ενός επαγόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η δυνατότητα μεταφοράς των αποτελεσμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα μετά από επαναδιάχυτο έμφραγμα του μυοκαρδίου δοκιμάστηκε σε χοίρους με τον αναστολέα CXCR4 POL6326.

μεθοδολογία

Μετά από επαγωγή και επανέγχυση εμφράγματος του μυοκαρδίου, ποντίκια και χοίροι των αντίστοιχων ομάδων δοκιμής υποβλήθηκαν σε αγωγή με τους αναστολείς CXCR4 που αντιστοιχούν στο είδος. Για την ειδική διερεύνηση της συμπεριφοράς των μονοκυττάρων υπό αυτήν τη θεραπεία, χρησιμοποιήθηκαν όχι μόνο ποντικοί άγριου τύπου αλλά και μοντέλα ποντικών μετά τη σπληνεκτομή, ποντίκια νοκ-άουτ Rag1 και ποντίκια DEREG (εξάντληση ρυθμιστικών κυττάρων t).

Περίοδος παρατήρησης

Η διαδικασία επούλωσης στην καρδιά τεκμηριώθηκε στα ποντίκια μετά από τρεις, επτά και 28 ημέρες. Η διαδικασία επούλωσης των χοίρων παρατηρήθηκε και αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού αντίθεσης (MRT) την τρίτη ημέρα και μετά από έξι εβδομάδες.

Αποτελέσματα

Στα ποντίκια άγριου τύπου, η ένεση POL5551 προήγαγε την αγγειογένεση στην οριακή ζώνη του εμφράγματος, μείωσε τις ουλές και ανακούφισε την αναδιαμόρφωση και τη συσταλτική δυσλειτουργία. Δεν θα μπορούσαν να επιτευχθούν θεραπευτικές επιδράσεις στα μοντέλα ποντικών μετά από σπληνεκτομή, ποντίκια Rag1 νοκ-άουτ και ποντίκια DEREG. Μετά τη μεταμόσχευση ρυθμιστικών Τ κυττάρων σε ποντίκια χωρίς σπλήνα, το POL5551 παρουσίασε θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το POL6326 μείωσε τον όγκο εμφράγματος και βελτίωσε το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας στους χοίρους.

Κανονική συσσώρευση Τ κυττάρων

Στα ποντίκια άγριου τύπου, το POL5551 κινητοποίησε τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα και τη συσσώρευσή τους στην περιοχή του εμφράγματος. Τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα και άλλα λεμφοκύτταρα κινητοποιήθηκαν επίσης, αλλά δεν συσσωρεύτηκαν στην περιοχή του εμφράγματος. Ταυτόχρονα, το POL5551 μείωσε την έκφραση φλεγμονωδών γονιδίων σε μονοκύτταρα και μακροφάγα μέσω των ρυθμιστικών Τ κυττάρων και έτσι απέτρεψε την υπερβολική φλεγμονώδη αντίδραση στο μυοκάρδιο.

συμπέρασμα

Καθηγητής Dr. Ο Kai Wollert, Επικεφαλής του Τμήματος Μοριακής και Μεταφραστικής Καρδιολογίας στην Κλινική Καρδιολογίας και Αγγειολογίας στην Ιατρική Σχολή του Αννόβερου είναι σίγουρος: «Είναι ενδιαφέρον ότι η προσέγγισή μας λειτουργεί και με τους χοίρους. Υπάρχει λοιπόν η ελπίδα ότι μπορούμε να αναπτύξουμε μια θεραπεία για ασθενείς με καρδιακή προσβολή για την πρόληψη της καρδιακής ανεπάρκειας. "