λευχαιμία

ορισμός

Η λευχαιμία περιγράφει μια ομάδα καρκίνων του αιματοποιητικού συστήματος, μερικοί από τους οποίους διαφέρουν πολύ όσον αφορά τη συχνότητα, τις αιτίες, τις επιλογές θεραπείας και τις προοπτικές θεραπείας.

Τα κακοήθη κύτταρα διαιρούνται και κλωνοποιούνται με ανεξέλεγκτο τρόπο και έτσι οδηγούν στην εμφάνιση της λευχαιμίας. Εκφυλισμένα ανώριμα λευκά αιμοσφαίρια αντικαθιστούν άλλα συστατικά του αίματος. Μερικοί από τους ασθενείς έχουν πολύ αυξημένο αριθμό λευκοκυττάρων στο αίμα τους, αλλά ο αριθμός των λευκοκυττάρων μπορεί επίσης να είναι φυσιολογικός ή ακόμη και χαμηλός στη διάγνωση. Ανάλογα με τον τύπο των λευκοκυττάρων από τα οποία προκύπτουν τα λευχαιμικά κύτταρα, γίνεται διάκριση μεταξύ μυελοειδούς και λεμφικής λευχαιμίας. Οι μυελοειδείς λευχαιμίες ξεκινούν από τους προδρόμους των ερυθροκυττάρων, των θρομβοκυττάρων, των κοκκιοκυττάρων και των μονοκυττάρων, των λεμφικών λευχαιμιών από τα πρόδρομα κύτταρα των λεμφοκυττάρων.

Υπάρχει ουσιαστικά μια οξεία και χρόνια μορφή και των δύο τύπων λευχαιμίας. Η οξεία λευχαιμία μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Αναπτύσσονται πολύ γρήγορα, συνήθως συνδέονται με σοβαρά συμπτώματα και ως εκ τούτου πρέπει να αντιμετωπίζονται αμέσως. Η θεραπεία μπορεί να θεραπεύσει την κατάσταση. Οι χρόνιες λευχαιμίες, από την άλλη πλευρά, είναι ύπουλες ασθένειες που συχνά παραμένουν απαρατήρητες για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η θεραπεία συχνά δεν είναι δυνατή.

Ουσιαστικά, διαφοροποιείται μεταξύ των ακόλουθων τεσσάρων τύπων λευχαιμίας:

  • Οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML)
  • Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΑ)
  • Χρόνια μυελοειδής λευχαιμία (CML)
  • Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL).

Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) - όπως η πολύ σπάνια λευχαιμία τριχωτών κυττάρων - ταξινομείται ως λευχαιμία λόγω της πορείας της νόσου. Βασικά, ωστόσο, αυτές οι ασθένειες είναι ειδικές μορφές κακοήθους λεμφώματος. Επιπλέον, υπάρχουν μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (MDS) ως πρόδρομοι της λευχαιμίας, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε οξεία λευχαιμία.
Στη συνέχεια, οι πληροφορίες θα επικεντρωθούν κυρίως στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).

Το AML χαρακτηρίζεται συνήθως από εμπλοκή μυελού των οστών 20% ή περισσότερο. Η ασθένεια μπορεί να χωριστεί σε διαφορετικούς υποτύπους. Η ταξινόμηση FAB βασίζεται σε μορφολογικές ιδιότητες, στην ταξινόμηση της ΠΟΥ σε μορφολογικά, κυτταρογενετικά και μοριακά γενετικά χαρακτηριστικά.

Επιδημιολογία

Σε σύγκριση με άλλους καρκίνους, οι λευχαιμίες είναι μάλλον σπάνιες: στη Γερμανία αντιπροσωπεύουν περίπου 2,7% των καρκινικών παθήσεων στις γυναίκες και 3,1% των όγκων στους άνδρες. Κάθε χρόνο στη Γερμανία 19,4 από 100.000 άνδρες και 14,1 από 100.000 γυναίκες αναπτύσσουν λευχαιμία. Η πλειονότητα αυτών (96%) είναι ενήλικες, 4% είναι παιδιά κάτω των 15 ετών. Η μέση ηλικία έναρξης είναι 71 για τους άνδρες και 73 για τις γυναίκες. Ο κίνδυνος ασθένειας στα παιδιά μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας και αυξάνεται συνεχώς από περίπου την ηλικία των 30 ετών. Η κατανομή της ηλικιακής ομάδας διαφέρει ανάλογα με τον τύπο της λευχαιμίας.

Από το σύνολο των 13.700 ατόμων που εμφάνισαν λευχαιμία το 2014, περίπου το 10% είχαν CML, 50% CLL και 40% τις οξείες μορφές ALL και AML.
Σε ποσοστό άνω του 80%, η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML) είναι η πιο κοινή μορφή οξείας λευχαιμίας σε ενήλικες, αλλά αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το ένα πέμπτο όλων των περιπτώσεων σε παιδιά ηλικίας έως 15 ετών. Με διάμεση ηλικία περίπου 65 κατά τη διάγνωση, το AML θεωρείται ασθένεια των ηλικιωμένων. Η συχνότητα εμφάνισης AML είναι περίπου 3,7 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμούς ετησίως και αυξάνεται με ασθενείς άνω των 70 ετών σε πάνω από 100 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμούς.

αιτίες

Οι λευχαιμίες, όπως και άλλοι καρκίνοι, αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα γονιδιακών μεταλλάξεων. Αυτές οι αλλαγές πιθανώς δεν είναι κληρονομικές στη λευχαιμία, αλλά προκύπτουν τυχαία, λόγω ορισμένων προδιάθεσης ή περιβαλλοντικών επιδράσεων.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη AML είναι η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία, βενζόλια, καπνός, προϊόντα ορυκτελαίου, χρώματα, οξείδια αιθυλενίου, ζιζανιοκτόνα και φυτοφάρμακα. Κυτταροστατικά όπως παράγοντες αλκυλίωσης και αναστολείς τοποϊσομεράσης II (ανθρακυκλίνες, ανθρακινόνες, επιποδοφυλοτοξίνες) είναι από τις σημαντικότερες αιτίες. Μετά τη χρήση παραγόντων αλκυλίωσης, μια εμφάνιση λευχαιμίας μετά από 4-6 χρόνια και εκτροπές στα χρωμοσώματα 5 και / ή 7, μετά τη χρήση αναστολέων τοποϊσομεράσης II, μια εμφάνιση λευχαιμίας μετά από 1-3 χρόνια και συχνά σχετιζόμενες εκτροπές του χρωμοσώματος 11 μπάντα q23, αλλά και την ισορροπημένη μετατόπιση t. Επιπλέον, υπάρχει 40% υψηλότερος κίνδυνος ασθένειας σε ενεργούς καπνιστές.

Δεν είναι ασυνήθιστο το AML να σχετίζεται με το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS), για παράδειγμα λόγω ιστορικού MDS ή MDS-τυπικής μορφολογίας ή κυτταρογενετικής.

Παθογένεση

Η προέλευση του AML είναι ο παθολογικός πολλαπλασιασμός των κλωνικών μυελοειδών κυττάρων, τα οποία κυρίως ανήκουν στο πολύ πολλαπλασιαστικό απόθεμα προγόνων (δηλ. CD34 + / CD38 +) ή, πιο σπάνια, στην ομάδα βλαστικών κυττάρων (δηλαδή CD34 + / CD38-) Αυτός ο πολλαπλασιαστικός κλώνος υπερβάλλει τον υγιή μυελό των οστών και οδηγεί στην εξάντληση της υγιούς αιματοποίησης με τις προκύπτουσες κλινικές συνέπειες της κοκκιοκυτταροπενίας, της θρομβοπενίας και της αναιμίας. Μπορούν να παρατηρηθούν διάφορες κυτταρογενετικές παρεκκλίσεις: Εκτός από τις μετατοπίσεις γονιδίων όπως οι μετατοπίσεις t (8; 21), t (15; 17) ή η αντιστροφή αντιστροφής, υπάρχουν επίσης αριθμητικές αλλαγές όπως η τρισωμία 8, η μονοσωμία 7 ή οι σύνθετες αλλαγές με περισσότερες από τρεις επαναλαμβανόμενες χρωμοσωμικές εκτροπές σε έναν κλώνο. Η ασθένεια μπορεί επίσης να αποτελείται από γενετικά διαφορετικούς υποκλώνους εντός ενός ασθενούς · η αναλογία των κλώνων μπορεί να αλλάξει κατά τη διάρκεια της νόσου.

Συμπτώματα

Τα συμπτώματα της AML συνήθως αναπτύσσονται γρήγορα μέσα σε λίγες εβδομάδες. Πολλοί ασθενείς αισθάνονται σε μεγάλο βαθμό ή εντελώς υγιείς λίγο πριν. Μερικοί ασθενείς έχουν μικρά συμπτώματα και η λευχαιμία ανακαλύπτεται κατά τύχη κατά τη διάρκεια μιας συνήθους εξέτασης αίματος.

Πολύ κοινά συμπτώματα

  • Αναιμία που σχετίζεται με την ωχρότητα, κούραση, κόπωση, μειωμένη απόδοση, δύσπνοια, γενική αδυναμία και αδιαθεσία
  • Πυρετός που σχετίζεται με λευκοπενία ή / και αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις
  • Κοιλιακός πόνος και απώλεια όρεξης λόγω εμπλοκής οργάνων του σπλήνα ή / και του ήπατος
  • Λευκοκυττάρωση λόγω της υπερπαραγωγής λεμφικών εκρήξεων.

Συνηθισμένα συμπτώματα

  • Αιμορραγία που σχετίζεται με τη θρομβοπενία, όπως πετέχειες, αιμάτωμα, επίσταξη, παρατεταμένη αιμορραγία π.χ. Β. Μετά από επίσκεψη στον οδοντίατρο ή μετά από τραυματισμούς, παρατεταμένες εμμηνορροϊκές περιόδους σε γυναίκες, σπάνια και εγκεφαλικές αιμορραγίες.
  • Οίδημα των λεμφαδένων στο λαιμό, στις μασχάλες ή στη βουβωνική χώρα
  • Πόνος στις αρθρώσεις και στα οστά από τις εκρήξεις που εξαπλώνονται στα οστά

Σπάνια συμπτώματα

  • Προσβολή του εγκεφάλου, του νωτιαίου μυελού ή των μηνιγγιών με νευρολογικές αλλαγές όπως πονοκέφαλος, διαταραχές της όρασης, έμετος ή παράλυση των νεύρων
  • Αλλαγές στο δέρμα και χλωρώματα (εναποθέσεις βλαστών π.χ. στο δέρμα ή στο μυελό των οστών)
  • Δυσκολία στην αναπνοή.

Περίπου το 60% των ασθενών εμφανίζουν λευκοκυττάρωση και, ανεξάρτητα από τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων, λευχαιμικές εκρήξεις. Με λευκοκυττάρωση άνω των 100.000 / μl, υπάρχει κίνδυνος λευκοστάσεως με υποξία, πνευμονική σκίαση, αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς και νευρολογικά συμπτώματα (αιματολογική κατάσταση έκτακτης ανάγκης). Τα μαθήματα αλευκαιμίας με φυσιολογικούς ή ακόμη και μειωμένους αριθμούς λευκοκυττάρων, που εμφανίζονται συχνότερα σε δευτερογενή ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία AML και σε ηλικιωμένους ασθενείς, είναι λιγότερο συχνές. Στη μυελομονοκυτταρική / μονοβλαστική διαφοροποιημένη AML, παρατηρούνται εξωμυελικές εκδηλώσεις όπως διηθήσεις δέρματος, λευχαιμία μηνιγγίωσης, υπερπλασία των ούλων και διήθηση του σπλήνα και του ήπατος.

Διάγνωση

Εάν υπάρχει υποψία AML, απαιτούνται εκτεταμένες εξετάσεις μυελού και μυελού των οστών για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Αναλογία βλαβών που καθορίζει τη νόσο ≥20% στο περιφερικό αίμα ή στο μυελό των οστών, ειδικά όταν διαφοροποιείται από το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Έρευνες για την επιβεβαίωση της διάγνωσης:

  • Ιατρικό ιστορικό και ευρήματα φυσικής εξέτασης
  • Αριθμός αίματος και διαφορικός αριθμός αίματος
  • Κυτταρολογία και κυτταροχημεία μυελού των οστών
  • Βιοψία μυελού των οστών (υποχρεωτική για το punctio sicca)
  • Ανοσοφαινοτυπία
  • Κυτταρογενετική
  • ΨΑΡΙ; εάν η κυτταρογενετική ανάλυση δεν είναι επιτυχής: ανίχνευση μετατοπίσεων όπως RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) και EVI1. ή απώλεια χρωμοσώματος 5q, 7q ή 17p
  • Μοριακή Γενετική (Μεταλλάξεις):
    NPM1
    CEBPA
    RUNX1
    FLT3 (εσωτερικές παράλληλες αντιγραφές (ITD), πηλίκο μεταλλαγμένου άγριου τύπου)
    TKD (κωδικόνια D853 και I836)
    ΤΡ53
    ASXL1
  • Μοριακή γενετική (αναδιάταξη γονιδίων)
    PML-RARA
    CBFB-MYH11
    RUNX1-RUNX1T1
    BCR-ABL1.

Πρόσθετες εξετάσεις / μέτρα:

  • Γενική κατάσταση (Βαθμολογία ECOG / WHO)
  • Αξιολόγηση συννοσηρότητας (π.χ. βαθμολογία HCT-CI)
  • Κλινική χημεία, πήξη, ούρηση
  • τεστ εγκυμοσύνης
  • Πληκτρολόγηση HLA (πιθανώς επίσης αδέλφια) + κατάσταση CMV (σε ασθενείς κατάλληλους για μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων)
  • Ορολογία ηπατίτιδας και HIV
  • Ακτινογραφια θωρακος
  • ΕΚΚ
  • Ηχώ της καρδιάς, λειτουργία των πνευμόνων
  • Μέτρα διατήρησης της γονιμότητας (κρυοσυντήρηση σπέρματος) σε άνδρες με ελλιπή οικογενειακό προγραμματισμό.

Λόγω του συνδυασμού μορφολογίας, κυτοχημείας, ανοσοφαινοτύπου, κυτταρικής και μοριακής γενετικής, η διάγνωση της AML μπορεί συνήθως να γίνει χωρίς αμφιβολία

Πιθανές διαφορικές διαγνώσεις είναι:

  • Οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία
  • Οξεία λευχαιμία ασαφούς καταγωγής
  • Ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. παρβοϊός B19, EBV, CMV ή HIV)
  • Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα
  • Αναιμία ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 / φολικού οξέος
  • Απλαστική αναιμία
  • Λεμφώματα με λευχαιμική πορεία
  • Μυελοπολλαπλασιαστικά σύνδρομα.

Ταξινόμηση ΠΟΥ

Στην τρέχουσα ταξινόμηση του ΠΟΥ, αρκετές ισορροπημένες μετατοπίσεις ή αντιστροφές συμπεριλήφθηκαν ως ξεχωριστές οντότητες [t (15; 17), t (8; 21), inv, t (9; 11), inv / t (3; 3), t (6, 9), t (1, 22)] καθώς και δύο οντότητες που ορίζονται από τη μοριακή γενετική (AML με NPM1 μετάλλαξη και AML με διαλληλική CEBPA μετάλλαξη). Επιπλέον, μια άλλη υποομάδα AML ορίζεται από γενετικές αλλαγές (AML με κυτταρογενετικές αλλαγές που σχετίζονται με μυελοδυσπλασία). Με βάση αυτήν την ταξινόμηση, πάνω από το 50% των ασθενών με AML μπορούν τώρα να ταξινομηθούν χρησιμοποιώντας κυτταρογενετικά και μοριακά γενετικά χαρακτηριστικά. Σε σύγκριση με την ταξινόμηση FAB που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως, η νέα ταξινόμηση προσφέρει σημαντική πρόοδο όσον αφορά την αντικειμενικότητα και την αναπαραγωγιμότητα.

θεραπεία

Η θεραπεία με AML πρέπει να πραγματοποιείται σε αιματολογικό-ογκολογικό κέντρο και ως μέρος μελέτης θεραπείας. Για κέντρα που δεν είναι ενσωματωμένα σε ομάδα μελέτης AML, συνιστάται θεραπεία που βασίζεται σε έγκυρο πρωτόκολλο μελέτης.

Εάν υπάρχει μορφολογική υποψία ή κυτταρογενετική (t (15, 17)) ή μοριακή βιολογική (PML-RARA) ένδειξη οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (APL, FAB M3), η θεραπεία με all-trans ρετινοϊκό οξύ (ATRA) πρέπει να ξεκινήσει αμέσως, ακολουθούμενη από ειδική APL κυτταροστατική θεραπεία.

Γενικά, η εντατική θεραπευτική θεραπεία που προορίζεται για AML χωρίζεται σε επαγωγική θεραπεία με στόχο την πλήρη ύφεση (CR) και τη θεραπεία μετά την ύφεση για τη διατήρηση της CR Η πιθανότητα επίτευξης CR είναι 70-80% για νεότερους ασθενείς έως 50 ετών, μειώνεται στο 50-60% για αυτούς άνω των 50 έως 75 ετών και είναι μόνο μεταξύ 30 και 40% άνω των 75 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με βιολογική ηλικία άνω των 75 ετών και / ή με σημαντικές συννοσηρότητες δεν θα πρέπει να προσφέρονται εντατική, θεραπευτικά προοριζόμενη θεραπεία λόγω της υψηλής τοξικότητας και της πρόωρης θνησιμότητας με πιθανότητα μόνο περίπου το 10% της μακροχρόνιας ύφεσης. Ο στόχος της θεραπείας είναι να επεκτείνει τη ζωή με την καλύτερη δυνατή ποιότητα ζωής. Η βάση για αυτό είναι η υποστηρικτική θεραπεία (Best Supportive Care, BSC), πιθανώς με την προσθήκη δυνητικά παρατεταμένης ζωής κυτταροστατικής θεραπείας.

Θεραπεία πρώτης γραμμής

Η τυπική θεραπεία επαγωγής (σχήμα 3 + 7) σε νεότερους ασθενείς με βιολογική ηλικία κάτω των 60-65 ετών και καθόλου ή λίγες συννοσηρότητες περιλαμβάνει τον συνδυασμό τριήμερης χορήγησης ανθρακυκλίνης / ανθρακενοδιόνης (π.χ. δαουνορουβικίνη 60 mg / m², idarubicin 10 -12 mg / m², ή μιτοξαντρόνη 10-12 mg / m²) και 7 ημέρες κυταραβίνη (100-200 mg / m² συνεχώς). Η επαγωγική χημειοθεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν CR απαιτούν θεραπεία ενοποίησης, διαφορετικά θα πρέπει να αναμένεται ταχεία υποτροπή της AML. Η θεραπεία ενοποίησης μπορεί να πραγματοποιηθεί με υψηλή δόση κυταραβίνης ή με αλλογενή μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων αίματος. Η μυελοκαταστατική χημειοθεραπεία υψηλής δόσης με αυτόλογη μεταμόσχευση έχει εξίσου χαμηλή θνησιμότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία με την υψηλή δόση κυταραβίνης και χρησιμοποιείται περιστασιακά ως εναλλακτική επιλογή ενοποίησης.

Σε ηλικιωμένους, κατάλληλους ασθενείς με βιολογική ηλικία άνω των 65 ετών και καθόλου ή λίγες συννοσηρότητες, πρέπει να σημειωθεί ότι τόσο τα ποσοστά ύφεσης όσο και οι μακροχρόνιες υποχωρήσεις μειώνονται με την αύξηση της ηλικίας και ταυτόχρονα αυξάνεται ο κίνδυνος επιπλοκών που σχετίζονται με τη θεραπεία. Επομένως, οι ευκαιρίες και οι κίνδυνοι στην ηλικιακή ομάδα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά και να συζητηθούν με τον ασθενή.

Σε ασθενείς με βιολογική ηλικία άνω των 75 ετών ή με σημαντικές συννοσηρότητες όπως όψιμο διαβητικό σύνδρομο, ηπατική ή νεφρική νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια (EF <30%), ECOG ≥3 ή χαμηλές πιθανότητες ανάρρωσης λόγω δυσμενών κυτταρογενετικών (ακατάλληλα, εύθραυστα ή αδύναμη), υπάρχει η θεραπευτική επιλογή Ο στόχος είναι να παραταθεί η ζωή με την υψηλότερη δυνατή ποιότητα ζωής.

Θεραπεία υποτροπής

Δεν υπάρχουν προοπτικές, ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την ανωτερότητα μιας καθορισμένης θεραπευτικής στρατηγικής στην επανάληψη της AML. Η γενική συναίνεση, ωστόσο, είναι η εφαρμογή θεραπείας επανάληψης που προκαλεί ύφεση, η οποία περιλαμβάνει ενδιάμεση ή υψηλή δόση Ara-C. Η αλλογενή μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων είναι η θεραπεία επιλογής για ενοποίηση.

Μετέπειτα φροντίδα

Οι ασθενείς με AML θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και αιματολογικά, προκειμένου να εντοπίζεται μια υποτροπή το συντομότερο δυνατό (τακτικές κλινικές παρουσιάσεις, αριθμός αίματος και έλεγχος μυελού των οστών). Εάν υπάρχει υποψία υποτροπής ή μη φυσιολογικού αριθμού αίματος, πρέπει να πραγματοποιηθεί εξέταση μυελού των οστών. Δεδομένου ότι οι περισσότερες από τις υποτροπές συμβαίνουν εντός 18-24 μηνών μετά την επίτευξη ύφεσης, οι μετρήσεις αίματος συνιστώνται κάθε 1-3 μήνες εντός των δύο πρώτων ετών, στη συνέχεια κάθε 3-6 μήνες για τα έτη 3-5.

πρόβλεψη

Η ηλικία και οι μοριακές ή κυτταρογενετικές αλλαγές έχουν τη μεγαλύτερη επίδραση στην πρόγνωση. Με την αύξηση της ηλικίας, μειώνεται η πιθανότητα πλήρους ύφεσης, ενώ ταυτόχρονα αυξάνεται ο κίνδυνος υποτροπής. Το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς κάτω των 30 ετών είναι 60%, για ασθενείς μεταξύ 45 και 54 ετών 43% και μεταξύ 55 και 64 ετών 23%, και συνεχίζει να μειώνεται σημαντικά με την ηλικία. Οι μοριακές-κυτταρογενετικές αλλαγές κατά την αρχική διάγνωση χωρίστηκαν σε τέσσερις προγνωστικές ομάδες σύμφωνα με την ταξινόμηση ELN από το 2010 και σε τρεις ομάδες σύμφωνα με την πιο πρόσφατη ταξινόμηση από το 2016.

προφύλαξη

Δεν υπάρχουν ενδείξεις αποτελεσματικών μέτρων πρόληψης και έγκαιρης ανίχνευσης.