Sartans: μόλυνση του δραστικού συστατικού - η γνώμη των εμπειρογνωμόνων ολοκληρώθηκε

Σημειώσεις για φαρμακευτικές εταιρείες

  • Οι φαρμακευτικές εταιρείες που παράγουν φάρμακα αρτηριακής πίεσης σαρτάνης (επίσης γνωστές ως αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II) πρέπει να επανεξετάσουν τις διαδικασίες παρασκευής τους για να διασφαλίσουν ότι αποφεύγονται οι προσμείξεις που περιέχουν νιτροζαμίνη. Οι δραστικές ουσίες που επηρεάζονται είναι η βαλσαρτάνη, η candesartan, η ιρβεσαρτάνη, η λοσαρτάνη και η ολμεσαρτάνη.
  • Επιτρέπεται μια μεταβατική περίοδος για να πραγματοποιήσει τις απαραίτητες αλλαγές. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης, αυστηρές, προσωρινές οριακές τιμές ισχύουν για αυτούς τους ρύπους.
  • Μετά τη λήξη αυτής της περιόδου, οι εταιρείες πρέπει να αποδείξουν ότι τα φάρμακα που περιέχουν σαρτάν δεν έχουν πλέον μετρήσιμες ακαθαρσίες προτού μπορέσουν να χρησιμοποιηθούν στην ΕΕ.

Αυτές οι συστάσεις ακολουθούν μια διαδικασία εκτίμησης κινδύνων που διενεργήθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) σχετικά με τη Ν-νιτροζοδιμεθυλαμίνη (NDMA) και τη Ν-νιτροζοδιαιθυλαμίνη (NDEA), οι οποίες ταξινομούνται ως πιθανές καρκινογόνες ουσίες στον άνθρωπο (ουσίες που θα μπορούσαν να προκαλέσουν καρκίνο) και έχουν βρεθεί σε ορισμένα φάρμακα που περιέχουν σαρτάνη ήταν.

Για τη συντριπτική πλειονότητα των φαρμάκων που περιέχουν sartan, αυτές οι ακαθαρσίες ήταν είτε μη ανιχνεύσιμες είτε υπήρχαν μόνο σε πολύ χαμηλές ποσότητες.

Εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου από τα sartans

Η διαδικασία εκτίμησης κινδύνου βασίστηκε σε μια συντηρητική εκτίμηση του πιθανού κινδύνου καρκίνου και κατέληξε στο ακόλουθο συμπέρασμα:

  • Εάν 100.000 ασθενείς είχαν λάβει μολυσμένη με NDMA βαλσαρτάνη από το Zhejiang Huahai (τοποθεσία παραγωγής όπου βρέθηκαν τα υψηλότερα επίπεδα μολυσματικών ουσιών) στην υψηλότερη δόση κάθε μέρα για 6 χρόνια, θα μπορούσε να προκαλέσει 22 επιπλέον περιπτώσεις καρκίνου κατά τη διάρκεια ζωής αυτών των 100.000 ασθενών.
  • Η παρουσία NDEA σε αυτά τα φάρμακα θα μπορούσε να οδηγήσει σε 8 επιπλέον περιπτώσεις καρκίνου σε 100.000 ασθενείς, εάν είχαν πάρει το φάρμακο στην υψηλότερη ημερήσια δόση για 4 χρόνια (η διάρκεια των 6 και 4 ετών αναφέρεται στη στιγμή που πιθανότατα υπήρχαν NDMA και NDEA στο Valsartan από το Zhejiang Huahai).

Οι εκτιμήσεις παρεκτάθηκαν από πειράματα σε ζώα και είναι πολύ χαμηλές σε σύγκριση με τον κίνδυνο ζωής καρκίνου στην ΕΕ (ένας στους δύο ανθρώπους στον πληθυσμό).

Ιστορικό των προσμείξεων στα sartans

Πριν από τον Ιούνιο του 2018, τα NDMA και NDEA δεν ήταν μεταξύ των μολυσματικών ουσιών που εντοπίστηκαν σε φάρμακα που περιέχουν σαρτάνη. Επομένως, δεν μπορούσαν να εντοπιστούν με δοκιμές ρουτίνας

Είναι πλέον γνωστό ότι αυτές οι ακαθαρσίες μπορούν να σχηματιστούν κατά την παραγωγή σαρτάνων με μια συγκεκριμένη δομή δακτυλίου (δακτύλιος τετραζόλης) υπό ορισμένες συνθήκες και όταν χρησιμοποιούνται ορισμένοι διαλύτες, αντιδραστήρια και άλλα αρχικά υλικά. Επιπλέον, είναι πιθανό ότι υπήρχαν μολυσματικοί παράγοντες σε ορισμένα sartan επειδή οι κατασκευαστές κατά λάθος χρησιμοποίησαν μολυσμένο εξοπλισμό ή αντιδραστήρια στη διαδικασία κατασκευής.

Έλεγχοι κατά τη διάρκεια και μετά από διετή μεταβατική περίοδο

  • Ο μακροπρόθεσμος στόχος είναι να μην υπάρχουν μετρήσιμα επίπεδα μόλυνσης από νιτροζαμίνη στα sartans.
  • Για τη μεταβατική περίοδο για NDMA και NDEA, έχουν καθοριστεί προσωρινές οριακές τιμές σύμφωνα με τις τρέχουσες διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές (Διεθνές Συμβούλιο Εναρμόνισης των Τεχνικών Απαιτήσεων Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (ICH) Καθοδήγηση: M7 (R1)).
  • Φάρμακα που είτε περιέχουν ακαθαρσίες πάνω από αυτές τις οριακές τιμές ή φάρμακα που περιέχουν και τις δύο νιτροζαμίνες - ανεξάρτητα από την ποσότητα - δεν θα είναι πλέον εμπορεύσιμα στην ΕΕ.
  • Οι οριακές τιμές βασίζονται σε μέγιστες ημερήσιες δόσεις που προέρχονται από πειράματα σε ζώα: 96,0 νανογραμμάρια για NDMA και 26,5 νανογραμμάρια για NDEA. Εάν διαιρέσετε αυτό το ποσό με τη μέγιστη ημερήσια δόση για κάθε δραστικό συστατικό, το όριο βρίσκεται σε μέρη ανά εκατομμύριο (βλ. Πίνακα 1).
  • Η μεταβατική περίοδος των δύο ετών θα επιτρέψει στις φαρμακευτικές εταιρείες να κάνουν τις απαραίτητες αλλαγές στις διαδικασίες παραγωγής τους και να εισαγάγουν διαδικασίες δοκιμής που είναι σε θέση να ανιχνεύσουν τις μικρότερες ποσότητες αυτών των ακαθαρσιών.
  • Μετά τη φάση μετάβασης, οι φαρμακευτικές εταιρείες πρέπει να αποκλείσουν την παρουσία ακόμη χαμηλότερων τιμών NDEA ή NDMA στα φάρμακά τους (<0,03 ppm).

Πίνακας 1: Προσωρινά όρια για μολυσματικούς παράγοντες NDMA και NDEA

NMDAΝΔΕΑΔραστικό συστατικό (μέγιστη ημερήσια δόση)μέγιστη ημερήσια πρόσληψη (ng)Οριακή τιμή (ppm)μέγιστη ημερήσια πρόσληψη (ng)Οριακή τιμή (ppm)Candesartan (32 mg)96,003.00026,500.820Ιρβεσαρτάνη (300 mg)96,000.32026,500.088Λοσαρτάνη (150 mg)96,000.64026,500.177Olmesartan (40 mg)96,002.40026,500.663Βαλσαρτάνη (320 mg)96,000.30026,500.082

Συνέχιση των ερευνών

Ο EMA και οι εθνικές αρχές θα συνεχίσουν να ερευνούν την παρουσία ακαθαρσιών που περιέχουν νιτροζαμίνη σε φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων άλλων ακαθαρσιών όπως Ν-νιτροζοαιθυλοισοπροπυλαμίνη (EIPNA), Ν-νιτροζοδιισοπροπυλαμίνη (DIPNA) και Ν-νιτροζο-Ν-μεθυλαμινο-βουτυρικό οξύ (NMBA) ).

Οι συστάσεις του EMA για NDMA και NDEA θα διαβιβαστούν στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή για νομικά δεσμευτική απόφαση. Μια έκθεση αξιολόγησης με περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την αναθεώρηση θα δημοσιευθεί σύντομα από τον EMA.