Tofacitinib - Σύσταση έγκρισης της ΕΕ για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Το Tofacitinib είναι ήδη διαθέσιμο ως το φάρμακο Xeljanz σε περισσότερες από 45 χώρες. Ωστόσο, η Pfizer μέχρι στιγμής περιμένει μάταια μια ευρωπαϊκή σύσταση έγκρισης από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Οι λόγοι για την αρνητική ψηφοφορία, σύμφωνα με τον EMA, ήταν σημαντικές ανησυχίες σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της τοφασιτινίμπης και ανεπαρκή ένδειξη συνεπούς μείωσης της δραστηριότητας των ρευματοειδών νόσων. Η τρέχουσα διευρυμένη βάση δεδομένων του tofacitinib έχει πλέον μετριάσει τα προηγούμενα προβλήματα ασφάλειας του EMA. Κατά συνέπεια, το tofacitinib έπεισε την CHMP με τη σημαντική αποτελεσματικότητά της και τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά της με ένα ευνοϊκό προφίλ κινδύνου-οφέλους.

Τοofacitinib έχει εγκριθεί σε χώρες των ΗΠΑ από το 2012 και στην Ελβετία από το 2013 ως μονοθεραπευτικός παράγοντας και σε συνδυασμό με ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο τροποποίησης της νόσου (DMARD) μετά από ανεπιτυχή θεραπεία με μεθοτρεξάτη για μέτρια έως σοβαρά ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Τοofacitinib αναστέλλει τις κινάσες Janus

Κατά την έγκριση των ΗΠΑ, το tofacitinib ήταν ο πρώτος εκπρόσωπος των εκλεκτικών στοματικών αναστολέων Janus κινάσης ή αναστολέων JAK για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι Janus κινάσες είναι ένζυμα που μεταδίδουν ενδοκυτταρικά σήματα κυτοκίνης από υποδοχείς κυτταρικής μεμβράνης στο εσωτερικό του κυττάρου μέσω του καταρράκτη JAK-STAT. Εξ ου και το όνομα της οικογένειας Janus kinase. Ο Janus, ο ρωμαϊκός θεός της πόρτας, αναφέρεται επίσης ως ο θεός της αρχής και του τέλους ή του παρελθόντος και του μέλλοντος. Τα δύο πρόσωπά του δείχνουν σε αντίθετες κατευθύνσεις - όπως και οι κινάσες του Janus. Μόλις μια κυτοκίνη συνδέεται στον υποδοχέα της εξωκυτταρικά, οι κινάσες Janus αντιλαμβάνονται αυτό το σήμα ενδοκυτταρικά. Τα ενεργοποιημένα διαδοχικά JAK στη συνέχεια φωσφορυλιώνουν έναν μετατροπέα σήματος (STAT). Τελικά, οι πρωτεΐνες STAT ενεργοποιούν τη μεταγραφή γονιδίων για προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στον πυρήνα των κυττάρων.

Αναστολή κυτοκίνης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Σε ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η μεταγωγή σήματος που προκαλείται από κυτοκίνη διαταράσσεται σημαντικά. Εμφανίζονται καταρράκτες σήματος που στρατολογούν και ενεργοποιούν υπερβολικό αριθμό ανοσοκυττάρων. Συνεπώς, οι φλεγμονώδεις διεργασίες διατηρούνται κατά διαστήματα ή πλεονάζοντα. Μετά την αναστολή των κινασών Janus, η μετάδοση σήματος επιβραδύνεται. Τα σήματα από τον εξωκυτταρικό χώρο δεν μπορούν πλέον να εισέλθουν στο εσωτερικό του κυττάρου και στον πυρήνα του κυττάρου. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, οι οδοί σηματοδότησης JAK χρησιμοποιούνται συγκεκριμένα από ιντερφερόνες α και β και ιντερλευκίνες 6, 7, 10, 12 και 15. Μετά τη λήψη του tofacitinib, οι ανοσολογικές και φλεγμονώδεις διεργασίες που προκαλούνται από κυτοκίνη εξασθενίζουν, μειώνονται τα ρευματικά συμπτώματα και μειώνεται ο κίνδυνος μακροχρόνιας αρθραλγικής βλάβης.

Ανακούφιση από τα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας

Αρκετές μελέτες φάσης III έδειξαν ότι το tofacitinib μπορεί να ανακουφίσει σημαντικά τα συμπτώματα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Επιπλέον, οι φυσικές λειτουργίες βελτιώνονται και η πρόοδος της δομικής βλάβης των αρθρώσεων μειώνεται ή επιβραδύνεται. Όλες οι μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο. Η διάρκεια των μελετών κυμάνθηκε μεταξύ 6 και 12 μηνών. Τα κύρια τελικά σημεία ήταν μια ταυτόχρονη βελτίωση των κριτηρίων που καθορίστηκαν εκ των προτέρων από το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας (ACR) όπως πόνος στις αρθρώσεις, πρήξιμο των αρθρώσεων και λειτουργική βλάβη κατά 20 τοις εκατό, η μέση αλλαγή στη φυσική λειτουργικότητα (μετρήθηκε από το ερωτηματολόγιο αξιολόγησης υγείας Δείκτης αναπηρίας, ή HAQ για συντομία) DI) καθώς και η έναρξη ύφεσης (σύμφωνα με τον Δείκτη Δραστηριότητας Νόσων σε 28 αρθρώσεις <2,6). Τόσο ως μονοθεραπευτικός παράγοντας όσο και σε συνδυαστική θεραπεία, το tofacitinib ήταν πειστικό από κάθε άποψη.

Παρενέργειες του tofacitinib

Παρά την ευφορία και τις θετικές προσδοκίες σχετικά με τις επιδράσεις του tofacitinib, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών δεν πρέπει να παραβλεφθεί. Όπως με όλα τα ανοσοκαταστήματα, το tofacitinib έχει επίσης ένα ευρύ φάσμα ανεπιθύμητων ενεργειών. Ως αποτέλεσμα των κατασταλμένων ανοσολογικών αντιδράσεων, αυξάνεται ο κίνδυνος σοβαρών, μερικές φορές απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων, λεμφωμάτων και καρκινωμάτων. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι αυξημένες συγκεντρώσεις χοληστερόλης στο αίμα, οι αλλαγές στον αριθμό του αίματος και οι αυξημένες τιμές των ηπατικών ενζύμων καθώς και αναπνευστικές λοιμώξεις, ρινοφαρυγγικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις, πονοκεφάλους και γαστρεντερικά παράπονα (ειδικά διάρροια)

Παρουσίαση και προτάσεις εφαρμογής

Το φάρμακο αναμένεται να είναι διαθέσιμο με το όνομα Xeljanz ως επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία που περιέχουν 5 και 10 mg tofacitinib. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρά ενεργή ρευματοειδή αρθρίτιδα. Ωστόσο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο εάν η θεραπεία με τουλάχιστον ένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο τροποποίησης της βιολογικής νόσου (DMARD) δεν ήταν επιτυχής, οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν ανεκτές ή η θεραπεία με αυτό δεν ήταν δυνατή.

Σύμφωνα με τον κατασκευαστή, η συνιστώμενη δόση είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα. Μια δόση 10 mg δύο φορές την ημέρα μπορεί επίσης να είναι απαραίτητη σε ατομική βάση. Μπορεί να ληφθεί μαζί με φαγητό ή ανεξάρτητα από τα γεύματα, αλλά θα πρέπει να γίνεται την ίδια ώρα κάθε πρωί και βράδυ.