Επαναφορά του Rukobia για τον ιό HIV

Ιστορικό

Οι ιοί ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ανήκουν στους λεγόμενους ρετροϊούς. Ο HIV μεταδίδεται μέσω μολυσματικών σωματικών υγρών όπως εκκρίσεις αίματος, σπέρματος ή κόλπου. Ο ιός διεισδύει ιδιαίτερα στα ανθρώπινα ανοσοκύτταρα (CD4 + Τ κύτταρα, μακροφάγοι) και οδηγεί στην καταστροφή τους. Χωρίς θεραπεία, υπάρχει επομένως μια γενικευμένη ανοσολογική ανεπάρκεια. Είναι γνωστοί δύο τύποι HIV, ο HIV-1 και ο HIV-2. Το Rukobia είναι ένα φάρμακο που είναι αποτελεσματικό κατά του HIV-1 και συμπληρώνει τις υπάρχουσες αντιρετροϊκές θεραπείες.

Τι είναι το Rukobia και σε τι χρησιμοποιείται;

Το Rukobia είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενηλίκων που έχουν προσβληθεί από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1). Το φάρμακο χρησιμοποιείται σε ανθεκτικό σε πολλαπλά φάρμακα HIV-1 όταν οι τυπικοί συνδυασμοί δεν είναι πλέον αρκετά αποτελεσματικοί.

Πώς χρησιμοποιείται το Rukobia;

Το Rokobia διατίθεται με τη μορφή δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Το φάρμακο καταπίνεται ολόκληρο με νερό με ή χωρίς τροφή.

δοσολογία

Ένα δισκίο περιέχει 600 mg της δραστικής ουσίας fostemsavir. Ένα δισκίο του φαρμάκου λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα.

Πώς λειτουργεί το Rukobia;

Το Rukobia περιέχει τη δραστική ουσία fostemsavir, ένα προφάρμακο χωρίς αντιική δράση που υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη temsavir. Το Temsavir είναι αναστολέας εισόδου. Το δραστικό συστατικό μπλοκάρει την υπομονάδα gp120 του ιού ΗΙ, μια επιφανειακή πρωτεΐνη που συνδέεται με τον υποδοχέα CD4 σε κύτταρα αίματος (ειδικά CD4 + Τ κύτταρα και μακροφάγους) και βοηθά τον ιό να διεισδύσει στα κύτταρα ξενιστές. Όταν το temsavir συνδέεται με το gp120, η αλληλεπίδραση μεταξύ του HIV-1 και του κυτταρικού CD4 υποδοχέα αναστέλλεται έτσι ώστε ο ιός να μην μπορεί πλέον να εισέλθει στα κύτταρα.

Αντενδείξεις

Η χρήση του Rukobia αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις.

  • Υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό ή οποιοδήποτε άλλο συστατικό που περιέχεται σε αυτό
  • Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς CYP3A4 όπως καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, μιτοτάνη, ενζαλουταμίδη, ριφαμπικίνη και St. John's wort

Παρενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν πολύ συχνές (≥1 / 10) σε συχνές (≥1 / 100 έως <1/10) με τη χρήση του Rukobia.

  • ένας πονοκέφαλος
  • Διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετος
  • εξάνθημα
  • Σύνδρομο φλεγμονής ανοσολογικής ανασύστασης
  • Αϋπνία, ζάλη, υπνηλία, διαταραχή της γεύσης
  • Παράταση χρόνου QT
  • Δυσπεψία, μετεωρισμός
  • Αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών. αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης και φωσφοκινάσης κρεατίνης στο αίμα
  • Κνησμός
  • Μυαλγία
  • Κούραση

Αλληλεπιδράσεις

Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τη χρήση του Rukobia.

  • Ο ενεργός μεταβολίτης temsavir είναι ένα υπόστρωμα για τους μεταφορείς εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και την πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Επομένως, εάν χρησιμοποιούνται ισχυροί αναστολείς BCRP και P-gp όπως η κλαριθρομυκίνη και οι αντιμυκητιακοί παράγοντες αζολίου ταυτόχρονα, μπορεί να είναι απαραίτητο να ρυθμιστεί η δόση του Rukobia.
  • Το Temsavir μεταβολίζεται από το CYP3A4, επομένως οι επαγωγείς του CYP3A4 όπως η ριφαμπικίνη μπορούν να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του θεραπευτικού παράγοντα HIV
  • Το Temsavir αναστέλλει τις πρωτεΐνες μεταφοράς OATP1B1 και OATP1B3 καθώς και το BCRP. Επομένως, ενδέχεται να είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης εάν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα υποστρώματα αυτών των μεταφορέων, όπως ορισμένες στατίνες, τενοφοβίρη και γκραζοπρεβίρη.
  • Αιθινυλοιστραδιόλη: μέγιστο 30 μg ημερησίως, ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια
  • Επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη δυνατότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ του Rukobia και άλλων φαρμάκων που παρατείνουν το χρονικό διάστημα QT. Με βάση μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές στην οποία μια υπερθεραπευτική δόση fostemsavir παρατείνει τον χρόνο QT, το Rukobia πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν γνωστό κίνδυνο torsade de pointes.

Κατάσταση μελέτης

Το Rukobia εγκρίθηκε βάσει της μελέτης BRIGHTE (NCT02362503), μιας τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διπλής-τυφλής μελέτης φάσης III. Η εγγραφή περιελάμβανε 371 ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που είχαν ήδη λάβει πολλαπλά αντιρετροϊκά σχήματα και που είχαν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.

Μέθοδοι

Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες (τουλάχιστον μία έως το πολύ δύο εναπομείναντες πλήρως ενεργές εγκεκριμένες αντιρετροϊκές θεραπείες έναντι άλλων επιλογών) ανάλογα με τις υπόλοιπες επιλογές θεραπείας.

Στην πρώτη κοόρτη, οι ασθενείς (n = 272) τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3: 1 σε δύο ομάδες. Εκτός από την τρέχουσα αποτυχημένη θεραπεία, έλαβαν είτε 600 mg φοστεμσαβίρης δύο φορές την ημέρα είτε εικονικό φάρμακο για οκτώ ημέρες. Αυτό ακολούθησε μια ανοιχτή θεραπεία με fostemsavir που περιλαμβάνει μια βελτιστοποιημένη θεραπεία φόντου (τυχαιοποιημένη κοόρτη).

Στη δεύτερη κοόρτη (n = 99), οι ασθενείς χωρίς περαιτέρω επιλογές αντιρετροϊκής θεραπείας έλαβαν ανοιχτά μια φοστεμσαβίρη, συμπεριλαμβανομένης μιας βελτιστοποιημένης θεραπείας υποβάθρου (μη τυχαιοποιημένη ομάδα).

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η μέση παράταση των επιπέδων RNA του HIV-1 από τις ημέρες 1 έως 8 στην τυχαιοποιημένη ομάδα. Το δευτερεύον τελικό σημείο περιελάμβανε την ανταπόκριση (επίπεδα HIV-1 RNA <40 αντίγραφα ανά χιλιοστόλιτρο) των ασθενών στη θεραπεία στις εβδομάδες 24, 48 και 96.

Αποτελέσματα

Την ημέρα 8, η μέση μείωση στα επίπεδα του HIV-1 RNA ήταν 0,79 ± 0,05 log10 αντίγραφα ανά χιλιοστόλιτρο στην ομάδα του fostemsavir και 0,17 ± 0,08 log10 αντίγραφα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (διαφορά -0, 63 log10 αντίγραφα ανά χιλιοστόλιτρο, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI]: -081 έως -0,44, p <0,001).

Η ιολογική απόκριση ήταν 53% την εβδομάδα 24 και 54% την 48η εβδομάδα των ασθενών στην τυχαιοποιημένη ομάδα και 37% και 38% των ασθενών στη μη τυχαιοποιημένη ομάδα, αντίστοιχα. Σε ασθενείς των οποίων η αρχικά βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου περιείχε ένα πλήρως ενεργό αντιρετροϊκό φάρμακο, βρέθηκε υψηλότερη ανταπόκριση στη θεραπεία την εβδομάδα 48 (56%). Την εβδομάδα 96, η ιολογική απόκριση ήταν 60% στην τυχαιοποιημένη και 37% στην μη τυχαιοποιημένη ομάδα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν στη διακοπή της φοστεμσαβίρης στο 7% των ασθενών. Στην τυχαιοποιημένη ομάδα, βρέθηκαν υποκαταστάσεις gp120 σε 20 από 47 ασθενείς (43%) με ιολογική ανεπάρκεια.