Νέα πιθανή θεραπευτική προσέγγιση για ALS

Ιστορικό

Η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι μια ανίατη εκφυλιστική ασθένεια του κινητικού νευρικού συστήματος. Ανάλογα με τη σοβαρότητα, οδηγεί σε σπαστική παράλυση ή, μέσω της αύξησης της μυϊκής αδυναμίας, στην πάρεση και στην πλγία. Πολλοί ασθενείς πεθαίνουν λίγα χρόνια μετά τη διάγνωση. Η τρέχουσα θεραπεία περιορίζεται στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Μεταλλαγμένο ένζυμο SOD1

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μετάλλαξη που σχετίζεται με τη μετάλλαξη του υπεροξειδίου δισμουτάσης 1 (SOD1) εμπλέκεται στην ανάπτυξη ALS. Ενώ το αμετάβλητο SOD1 προστατεύει το κύτταρο από ρίζες οξυγόνου, η εσφαλμένη αναδίπλωση οδηγεί πιθανώς σε μια νέα τοξική λειτουργία (τοξικό κέρδος λειτουργίας). Υποτίθεται ότι ένα υπόλειμμα τρυπτοφάνης στη θέση 32 (W32) είναι εν μέρει υπεύθυνο για αυτό.

Νέα θεραπευτική προσέγγιση

Οι βιολόγοι από το Πανεπιστήμιο της Αλμπέρτα διερεύνησαν το ερώτημα εάν το κατάλοιπο τρυπτοφάνης στο W32 θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για μια νέα, πιο αποτελεσματική θεραπεία για το ALS. Επίσης εξέτασαν την επίδραση της telbivudine στην τοξικότητα του SOD1 που έχει αναδιπλωθεί. Δημοσίευσαν τα αποτελέσματά τους στο περιοδικό Neurobiology of Disease [1]

Ο καθορισμός του στόχου

Η μελέτη είχε σκοπό να απαντήσει στις ερωτήσεις κατά πόσον η θέση W32 και ειδικότερα το υπόλειμμα τρυπτοφάνης συμβάλλει στην τοξικότητα του SOD1 και εάν το W32 προσφέρει έναν κατάλληλο στόχο για μια φαρμακολογική θεραπευτική προσέγγιση. Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης εάν το δραστικό συστατικό telbivudine μειώνει την τοξικότητα του SOD1 που έχει αναδιπλωθεί.

μεθοδολογία

Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με ζέβραφ. Στο εμβρυϊκό στάδιο, τα ζώα εγχύθηκαν με ανθρώπινο άγριο τύπο SOD1 mRNA το οποίο κωδικοποίησε την έκφραση του ενζύμου με ένα υπόλειμμα τρυπτοφάνης στο W32. Για σύγκριση, μια άλλη ομάδα zebrafish έλαβε ενέσεις SOD1 mRNA με σερίνη αντί του υπολείμματος τρυπτοφάνης. Τα τελικά σημεία της μελέτης ήταν η συμπεριφορά του άξονα και η συμπεριφορά κολύμβησης των ψαριών.

Αναζήτηση και δοκιμή ενεργών συστατικών

Χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις υπολογιστών, οι ερευνητές αναζήτησαν υποψήφιους για ναρκωτικά που συνδέονται με το W32 στο μοντέλο. Το telbivudine (L-θυμιδίνη) επιλέχθηκε ως υποσχόμενος υποψήφιος για τη δοκιμή αποτελεσματικότητας, επειδή θεωρείται ότι έχει χαμηλή τοξικότητα, μπορεί να διασχίσει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου και έχει ήδη εγκριθεί για τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.

Αποτελέσματα

Το Zebrafish με τον άγριο τύπο SOD1 και ένα υπόλειμμα τρυπτοφάνης στο W32 ανέπτυξε αξονοπάθεια και έδειξε διαταραχές κολύμβησης λόγω κινητικών ελλειμμάτων. Τα ψάρια με το υπόλειμμα σερίνης, από την άλλη πλευρά, εμφάνισαν ήπια συμπτώματα και λιγότερο έντονη αξονιοπάθεια. Στο zebrafish, η telbivudine μπόρεσε να μειώσει την τοξικότητα του SOD1, να βελτιώσει την υγεία των κινητικών νευρώνων και να βελτιώσει την κινητικότητα των ζώων.

συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα του πρώτου μέρους της μελέτης υποδηλώνουν ότι η θέση W32 έχει σημαντική επίδραση στην τοξικότητα του SOD1. Το δεύτερο μέρος της μελέτης έδειξε ότι το telbivudine μπορεί να μειώσει τις τοξικές ιδιότητες του SOD1 και έτσι να βελτιώσει την υγεία των ψαριών. Αυτά τα αποτελέσματα δίνουν ελπίδα ότι μια θεραπεία κατά της ALS θα μπορούσε να αναπτυχθεί για πρώτη φορά που επιβραδύνει αποτελεσματικά την εξέλιξη της νόσου και βελτιώνει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών [2]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επικύρωση της νέας θεραπευτικής προσέγγισης.