Το προφίλ των ανοσοκυττάρων αποκρυπτογραφείται σε φλεγμονώδεις εγκεφαλικές παθήσεις

Ιστορικό

Διάφορα ανοσοκύτταρα, όπως μικροφάγα και μακροφάγα που σχετίζονται με το ΚΝΣ, βρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) υπό φυσιολογικές συνθήκες. Η έρευνα έχει δείξει ότι ένα σημαντικό σημείο για την έναρξη φλεγμονωδών εγκεφαλικών ασθενειών, για παράδειγμα πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ) και σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), είναι η διήθηση Τ-κυττάρων. Αυτά μπορούν να επανενεργοποιηθούν με παρουσίαση αντιγόνου. Τα κύτταρα που είναι ικανά να το κάνουν αυτό είναι, για παράδειγμα, μυελοειδή κύτταρα. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές σε ποια μυελοειδή κύτταρα ισχύει αυτό και πώς μοιάζουν τα προφίλ μεταγραφής και η δυναμική τους κατά τη διάρκεια παθολογικών διαδικασιών.

Ο καθορισμός του στόχου

Ο στόχος της παρούσας μελέτης στο μοντέλο ποντικού ήταν συνεπώς η διερεύνηση του ειδικού προφίλ ανοσοκυττάρων και της δυναμικής των κυττάρων στο πλαίσιο μιας πειραματικά επαγόμενης αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας και η δημιουργία ενός είδους άτλαντα μεταγραφής των μυελοειδών υποτύπων [1].

μεθοδολογία

Για την παρούσα μελέτη συνδυάστηκαν διάφορες μέθοδοι. Μέθοδοι μονής κυψέλης υψηλής ανάλυσης (αλληλουχία μονών κυττάρων: scRNA-seq), μικροσκοπία ενδοφθάλμιας και κλωνικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε διαγονιδιακές γραμμές ποντικού.

Αποτελέσματα

Η ομάδα εργασίας μπόρεσε να δημιουργήσει ένα είδος ανοσοποιητικού άτλαντα στο οποίο κατάφεραν να χαρακτηρίσουν 3.461 CD45 + ανοσοκύτταρα που θα μπορούσαν να αναγνωριστούν ως ομοιοστατικά έναντι μυελοειδών κυττάρων που σχετίζονται με ασθένειες.

Οι σχετιζόμενοι με το ΚΝΣ μακροφάγοι εξέφρασαν κυρίως Ms4a7 κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους απόκρισης και έδειξαν αύξηση στα μόρια που παρουσιάζουν αντιγόνα, π.χ. Β. Cd74. Η μικρογλοιά ρυθμίζει σχεδόν όλα τα πυρηνικά γονίδια εκτός από τα Sparc και Olfml3 κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους αντίδρασης. Το Ly86 ρυθμίστηκε ακόμη περισσότερο.

Περαιτέρω, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της πυκνότητας δενδριτικών κυττάρων κατά την αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα και θα μπορούσαν επίσης να αναγνωριστούν δενδριτικά κύτταρα που σχετίζονται με ασθένειες.

Εκτός από αυτές τις παρατηρήσεις, η ομάδα μελέτης μπόρεσε να δείξει ότι τα Τ κύτταρα στη φάση νευρο-φλεγμονής αλληλεπιδρούν περισσότερο με τα κυκλοφορούντα μυελοειδή κύτταρα παρά με τα τοπικά μακροφάγα. Οι τοπικοί μακροφάγοι φαίνεται να είναι περιττοί για παρουσίαση αντιγόνου κατά την αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα. Ταιριάζει με το γεγονός ότι η ομάδα μελέτης μπόρεσε να δείξει ότι οι τοπικοί μακροφάγοι μπήκαν σε απόπτωση κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης της νόσου.

συμπέρασμα

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν τόσο την πολυπλοκότητα των μυελοειδών κυττάρων που βρίσκονται στο ΚΝΣ όσο και τη δυναμική των διαφόρων μυελοειδών πληθυσμών σε νευροφλεγμονώδεις καταστάσεις.

Κατά τη διάρκεια αυτής της φλεγμονής, τα μικρογλοία και άλλα μακροφάγα που σχετίζονται με το ΚΝΣ πολλαπλασιάστηκαν και μετασχηματίστηκαν σε διάφορους υπο-τύπους που εξαρτώνται από το περιβάλλον. Ωστόσο, ο ρόλος των μακροφάγων στην παρουσίαση αντιγόνου φαίνεται να είναι μικρής σημασίας. Η ομάδα μελέτης μπόρεσε να δείξει ότι τα κύτταρα που πιθανότατα εκτελούν κυρίως την παρουσίαση αντιγόνου κατά τη διάρκεια αυτής της φλεγμονής είναι κυρίως δενδριτικά κύτταρα και κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι αυτά τα ευρήματα μπορούν να χρησιμεύσουν ως αφετηρία για περαιτέρω έρευνα.

Ελπίδα για στοχευμένη θεραπεία με σκλήρυνση κατά πλάκας

"Τα αποτελέσματά μας αντιπροσωπεύουν μια σημαντική ανακάλυψη στην κατανόηση των αυτοάνοσων ασθενειών όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας. Ελπίζουμε ότι μπορούν να αναπτυχθούν νέες, πιο συγκεκριμένες κυτταρικές θεραπευτικές προσεγγίσεις με λίγες παρενέργειες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας", λέει. επικεφαλής του έργου Καθηγητής Dr. Marco Prinz, Ιατρικός Διευθυντής του Ινστιτούτου Νευροπαθολογίας στο Πανεπιστημιακό Ιατρικό Κέντρο Φράιμπουργκ [2]. «Το κύριο πρόβλημα με την προηγουμένως ανεπαρκή θεραπεία ήταν ότι αναστέλλεται ολόκληρο το ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, καταφέραμε να βρούμε νέους υπότυπους κυττάρων που είναι ειδικοί για τοπική φλεγμονή και καταστροφή σε σκλήρυνση κατά πλάκας. Θα μπορούσαν έτσι να απενεργοποιηθούν με στοχευμένο τρόπο », συνεχίζει ο Prinz.