Το Verubecestat επιταχύνει τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Ιστορικό

Το Verubecestat είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας της β-εκκριτάσης (ένζυμο διάσπασης πρωτεΐνης πρόδρομου αμυλοειδούς β-θέσης 1 [BACE-1]), το οποίο εμποδίζει την παραγωγή αμυλοειδούς βήτα (Αβ). Πιστεύεται ότι η αναστολή της β-εκκριτάσης επιβραδύνει τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Σε μια μελέτη ασθενών με ήπια έως μέτρια άνοια λόγω της νόσου του Alzheimer, η Verubecestat δεν απέτρεψε την κλινική εξέλιξη. Η νόσος του Προδρόμου Αλτσχάιμερ παρέχει την ευκαιρία να δοκιμαστούν τα αποτελέσματα των φαρμάκων που επηρεάζουν την εναπόθεση αμυλοειδούς στον εγκέφαλο πριν από την έναρξη της άνοιας.

Ο καθορισμός του στόχου

Μια διεθνής επιστημονική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ. Ο Michael Egen από τη Merck στο Kenilworth των ΗΠΑ και από διάφορα πανεπιστημιακά ινστιτούτα και ερευνητικά ιδρύματα εξέτασε τις επιδράσεις του verubecestat σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με διαταραχές μνήμης και αυξημένα επίπεδα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο [1].

μεθοδολογία

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Δοκιμή αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της Verubecestat σε συμμετέχοντες με νόσο του προδρόμου Alzheimer [APECS]), ασθενείς με διαταραχές της μνήμης και αυξημένα επίπεδα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, των οποίων η κατάσταση δεν πληρούσε ακόμη τον ορισμό της περίπτωσης άνοια, χορηγήθηκαν για μια χρονική περίοδο από του στόματος χορήγηση 12 mg ή 40 mg βερουμπεκστάτης ανά ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 104 εβδομάδες.

Το πρωταρχικό μέτρο έκβασης ήταν η αλλαγή στην Κλίμακα Αξιολόγησης Κλινικής Άνοιας (CDR-SB - Άθροισμα κουτιών, 0 έως 18 βαθμοί, με υψηλότερες τιμές που υποδηλώνουν φτωχότερες γνωστικές και καθημερινές δεξιότητες).

Αποτελέσματα

Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα. 1.454 ασθενείς εγγράφηκαν. 485 ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση 12 mg verubecestat, 484 με ημερήσια δόση 40 mg και 485 με εικονικό φάρμακο. Συνολικά 234, 231 και 239 ασθενείς σε κάθε ομάδα ολοκλήρωσαν τη συμμετοχή των 104 εβδομάδων στη μελέτη.

Η μέση αλλαγή από την έναρξη έως την 104η εβδομάδα στο CDR-SB ήταν +1,65 στην ομάδα των 12 mg, +2,02 στην ομάδα των 40 mg και +1,58 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (P. = 0,67 για τη σύγκριση μεταξύ της δόσης των 12 mg και εικονικό φάρμακο, P = 0,01 για τη σύγκριση μεταξύ της δόσης των 40 mg και του εικονικού φαρμάκου). Το αποτέλεσμα της θεραπείας για την ομάδα με την υψηλότερη δόση ήταν επομένως χειρότερο από ό, τι για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Οι ερευνητές καθόρισαν ένα ποσοστό εξέλιξης σε άνοια 24,5, 25,5 και 19,3 περιστατικών ανά 100 έτη ασθενών στην ομάδα των 12 mg, στην ομάδα των 40 mg και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (λόγος κινδύνου για 40 mg έναντι εικονικού φαρμάκου: 1,38).

Υπήρχαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες verubecestat παρά στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

συμπέρασμα

Το Verubecestat δεν βελτίωσε την κατάσταση της κλινικής άνοιας σε ασθενείς με νόσο του προδρόμου Αλτσχάιμερ. Ορισμένες παράμετροι υποδηλώνουν ότι οι γνωστικές και καθημερινές δεξιότητες ήταν χειρότερες σε ασθενείς που έλαβαν verubecestat παρά σε εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η αναστολή του BACE έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον σχηματισμό πλάκας αμυλοειδούς στον εγκέφαλο σε πειράματα σε ζώα και προκλινικές μελέτες [2]. Αυτό φαίνεται επίσης να λειτουργεί σε πολλές κλινικές μελέτες με αυτά τα δραστικά συστατικά. Ωστόσο, η πρώτη μελέτη φάσης 2 (LY2886721 από τη Lilly) διακόπηκε λόγω των αυξημένων ηπατικών τιμών. Οι μελέτες με το δραστικό συστατικό atabecestat από το Janssen (μελέτη EARLY) και με το Lanabecestat από το AstraZeneca / Lilly τερματίστηκαν επίσης πρόωρα. Με το Lanabecestat, επίσης, τα αποτελέσματα έδειξαν αρνητική επίδραση της θεραπείας.

Γιατί οι αναστολείς του BACE επιταχύνουν τη γνωστική πτώση αντί να το επιβραδύνουν είναι άγνωστο. Οι ερευνητές της Merck εικάζουν ότι το BACE-1 θα μπορούσε να είναι σημαντικό για τη φυσιολογική συναπτική λειτουργία και ότι η υπερβολική αναστολή θα ήταν μάλλον δυσμενής. Η έρευνα με τους αναστολείς της έκκρισης συνεχίζεται. Περαιτέρω αναστολείς BACE όπως elenbecestat (Biogen / Eisai) και umibecestat (Novartis / Amgen) διερευνούνται επί του παρόντος σε μελέτες φάσης 2/3.

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τη Merck Sharp & Dohme και είναι εγγεγραμμένη στο ClinicalTrials.gov με αριθμό NCT01953601.