Κυτταρικό μοντέλο για τη σποραδική νόσο του Πάρκινσον

Ιστορικό

Στη νευροεκφυλιστική νόσο του Πάρκινσον, υπάρχει έλλειψη ντοπαμίνης που προκαλείται από το θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Η έλλειψη ντοπαμίνης οδηγεί στα γνωστά συμπτώματα, όπως τρόμος και αργές κινήσεις.

Περίπου 5 έως 10% των ασθενών με Πάρκινσον έχουν καθορισμένη μονογονική μετάλλαξη, όπως σημειακή μετάλλαξη ή επανάληψη στο γονίδιο α-συνουκλεΐνης (SNCA). Είναι γνωστά συνολικά περισσότερα από δέκα γονίδια. Όλες οι γνωστές μεταλλάξεις έχουν από κοινού ότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη α-συνουκλεΐνη εναποτίθεται στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Το λυσοσωμικό σύστημα καθαρισμού των κυττάρων διασπά αυτά τα συσσωματώματα εφόσον δεν είναι πολύ έντονα ή λειτουργεί επίσης ο λυσοσωμικός καθαρισμός.

Λίγη έρευνα για τη σποραδική μορφή της νόσου του Πάρκινσον μέχρι στιγμής

Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον εμφανίζει σποραδική νόσο στην οποία δεν υπάρχουν γονιδιακές μεταλλάξεις. Πολλοί παράγοντες φαίνεται να ενώνονται εδώ, όπως η αυξημένη παραγωγή α-συνουκλεΐνης λόγω περιβαλλοντικών παραγόντων ή πολλαπλών μικρών γενετικών παραλλαγών που θεωρούνται «σχετιζόμενες με το Πάρκινσον». Συνολικά, σύμφωνα με τον καθηγητή Dr. med. Ο Günter Höglinger από τη Γερμανική Εταιρεία Νευρολογίας (DGN), σύμφωνα με τις τρέχουσες γνώσεις, έχει επίσης παθολογία συνουκλεΐνης [1].

«Μέχρι στιγμής, η έρευνα επικεντρώθηκε κυρίως σε σαφώς καθορισμένες, κληρονομικές νόσους του Πάρκινσον, προκειμένου να κατανοήσουν καταρχάς τους βασικούς κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς», εξηγεί ο καθηγητής Höglinger. "Κυτταρική σειρά και ζωικά μοντέλα προήλθαν από αυτό προκειμένου να αναπτυχθούν και να δοκιμαστούν φάρμακα."

Ο καθορισμός του στόχου

Ερευνητής γύρω από τον Δρ. Σε μια τρέχουσα μελέτη, ο Alexander H. Laperle από το Ινστιτούτο Αναγεννητικής Ιατρικής του Συμβουλίου των Διοικητών Cedars-Sinai, στο Λος Άντζελες (ΗΠΑ) εξέτασε κυτταρικές καλλιέργειες που δημιουργήθηκαν από κύτταρα από ασθενείς με "νόσο του Πάρκινσον για νέους" [2].

μεθοδολογία

Στη μελέτη, οι κυτταρικές καλλιέργειες δημιουργήθηκαν από κύτταρα από ασθενείς που ανέπτυξαν τη νόσο του Πάρκινσον πριν από την ηλικία των 50 ετών («Νόσος του Πάρκινσον Young-onset») και που δεν είχαν γνωστό γενετικό ελάττωμα. Δεν υπήρχαν επίσης περιπτώσεις Parkinson στις οικογένειες των ασθενών.

Πραγματοποιήθηκε ολόκληρη η αλληλούχιση του γονιδιώματος. Οι ερευνητές καλλιέργησαν επίσης πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα (iPSC) από ινοβλάστες από αυτούς τους ασθενείς, τα εισήγαγαν σε ένα σύστημα κυτταρικής καλλιέργειας και διαφοροποίησαν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες από αυτούς.

Αποτελέσματα

Ολόκληρη η αλληλουχία γονιδιώματος αποκάλυψε μεμονωμένες παραλλαγές κινδύνου που σχετίζονται με το Parkinson σε πολλούς συμμετέχοντες στη μελέτη.

Αυξημένες συγκεντρώσεις α-συνουκλεΐνης και φωσφορυλιωμένης πρωτεϊνικής κινάσης Ca ανιχνεύθηκαν στους καλλιεργημένους ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Επιπλέον, τα κύτταρα παρουσίασαν μειωμένο λυσοσωμικό μεταβολισμό. Επιπλέον, η κυτταρική καλλιέργεια επέτρεψε τη διερεύνηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Για παράδειγμα, οι ερευνητές πρόσθεσαν έναν ενεργοποιητή λυσοσώματος (εστέρας φορβόλης, PEP005) στην κυτταρική καλλιέργεια, οπότε μειώθηκε η παθολογική συσσώρευση α-συνουκλεΐνης.

συμπέρασμα

Στη μελέτη τους, οι ερευνητές κατάφεραν να δημιουργήσουν ένα κυτταρικό μοντέλο σποραδικής νόσου του Πάρκινσον για πρώτη φορά, το οποίο μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη δοκιμή φαρμάκων. Η μελέτη έδειξε ότι οι εστέρες phorbol είναι υποσχόμενοι υποψήφιοι.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν επίσης ότι η σποραδική μορφή της νόσου του Πάρκινσον επηρεάζεται επίσης στον καθαρισμό λυσοσωμικών κυττάρων - πιθανώς από τη γέννηση. "Σκεφτόμαστε περαιτέρω το μέλλον, ο αστερισμός κινδύνου του Πάρκινσον ή η βαθμολογία του πολυγονιδίου κινδύνου θα μπορούσαν να προσφερθούν ως μέρος της καθιερωμένης μεταβολικής νεογνικής εξέτασης και θεραπείας για τους πάσχοντες ασθενείς που ξεκίνησε σε πρώιμο στάδιο", εξηγεί ο καθηγητής Dr. Peter Berlit, Γενικός Γραμματέας του DGN. "Επιπλέον, η νέα προσέγγιση μπορεί να επιτρέψει την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για όλους τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον."