Αστροκύτωμα: νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για καρκινικά κύτταρα κατά τη φάση ανάπαυσης

Ιστορικό

Το πιλοκυτταρικό αστροκύτωμα (PA) είναι ο πιο κοινός όγκος του εγκεφάλου στην παιδική ηλικία, ο οποίος χαρακτηρίζεται από τη συστατική ενεργοποίηση του MAPK (ενεργοποιημένες με μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες). Η OIS (ογκογόνος-επαγόμενη γήρανση) ενεργοποιείται μέσω της διαδρομής σήματος MAPK, η οποία με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε απρόβλεπτη συμπεριφορά ανάπτυξης ενός PA. Ένα χαρακτηριστικό των γηρασμένων κυττάρων είναι το SASP (εξαρτώμενος από τη γήρανση εκκριτικός φαινότυπος), στον οποίο απελευθερώνονται φλεγμονώδεις κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες και πρωτεάσες.
Έχει αποδειχθεί ότι το SASP παίζει επίσης ρυθμιστικό ρόλο στο OIS. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στο PA είναι άγνωστοι.

Ο καθορισμός του στόχου

Ο Juliane Buhl, επιστήμονας στο Hopp Children Tumor Center Heidelberg (KiTZ) και πρώτος συγγραφέας της έκδοσης, εξέτασε την παρουσία του SASP σε ένα μοντέλο καλλιέργειας κυττάρων PA που προήλθε από τον ασθενή, DKFZ-BT66 και ανέλυσε τις επιπτώσεις του στο OIS που παρατηρήθηκε στο το PA [1, 2].

Μέθοδοι

Στο μοντέλο καλλιέργειας, τα κύτταρα μπορούν να κατασκευαστούν για εναλλαγή μεταξύ του πολλαπλασιασμού και του OIS χρησιμοποιώντας δοξυκυκλίνη. Οι ερευνητές εξέτασαν και τις δύο καταστάσεις χρησιμοποιώντας προφίλ γονιδιακής έκφρασης (GEP), στύπωμα Western, ELISA και δοκιμές για βιωσιμότητα των κυττάρων. Οι όγκοι πρωτοπαθούς ΡΑ αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας προσδιορισμό GEP και πολυπλεξίας.

Αποτελέσματα

Ο Buhl και οι συνάδελφοί του βρήκαν χαρακτηριστικούς παράγοντες για το SASP τόσο στον πρωτογενή άνθρωπο όσο και στο ποντικό ΡΑ και αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια της OIS σε κύτταρα DKFZ-BT66. Με κατάλληλα ρυθμισμένο μέσο, ​​ήταν σε θέση να προκαλέσουν διακοπή ανάπτυξης πολλαπλασιασμένων κυττάρων ΡΑ. Οι παράγοντες SASP IL1B και IL6 ρυθμίστηκαν προς τα πάνω στην πρωτογενή ΡΑ. Οι μεταβολικές οδοί και των δύο παραγόντων ρυθμίστηκαν στο DKFZ-BT66 κατά τη διάρκεια της OIS.

Η διέγερση με rIL1B (ανασυνδυασμένη ιντερλευκίνη-1 βήτα), αλλά όχι με το rIL6 (ανασυνδυασμένο Inteleukin-6), μείωσε την ανάπτυξη κυττάρων DKFZ-BT66 και προκάλεσε το SASP. Με μια αντιφλεγμονώδη θεραπεία με δεξαμεθαζόνη, τα γηράσκοντα κύτταρα θα μπορούσαν να επανέλθουν στη φάση ανάπτυξης και να κατασταλεί το SASP.

Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι τα γηρασμένα κύτταρα DKFZ-BT66 ανταποκρίθηκαν στην αναστολή των αντι-αποπτωτικών Pan-BCL πρωτεϊνών. Η ισχυρή έκφραση των IL1B και SASP σε όγκους ΡΑ συσχετίστηκε με ευνοϊκή επιβίωση χωρίς εξέλιξη.

συμπέρασμα

Ο Buhl και οι συνεργάτες του κατάφεραν να αποδείξουν ότι το SASP ρυθμίζει το OIS στην παιδιατρική ΠΑ. Το IL1B παίζει σχετικό ρόλο σε αυτό. Η έκταση του SASP θα μπορούσε να επιτρέψει προγνώσεις σχετικά με την εξέλιξη σε ασθενείς με PA.

«Η ανακάλυψή μας καθιστά σαφές γιατί πολλοί όγκοι παραμένουν σε αδρανή φάση για μεγάλο χρονικό διάστημα, κατά τη διάρκεια της οποίας δεν ανταποκρίνονται στη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, υποθέτουμε ότι μπορούμε να επιτεθούμε συγκεκριμένα στα κύτταρα με ορισμένα φάρμακα, τα λεγόμενα γεροντικά. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, εξετάζουμε επί του παρόντος την πιθανότητα μιας κλινικής μελέτης με senolytics σε παιδικά PA, "εξηγεί ο Till Milde, επικεφαλής της ομάδας στο KiTZ, επιστήμονας DKTK στο Γερμανικό Κέντρο Έρευνας Καρκίνου (DKFZ) και ανώτερος ιατρός στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Χαϊδελβέργης .

Η έρευνα διεξήχθη στο Κέντρο Έρευνας του Έβερεστ για τον Παιδιατρικό Χαμηλό Βαθμό Όγκου, που βρίσκεται στο KiTZ και στο University College του Λονδίνου. Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Βρετανικό Brain Tumor Charity.