Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων: το axitinib είναι ανώτερο από το sunitinib

Ιστορικό

Τα καθαρά καρκινώματα νεφρικών κυττάρων ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου, την υποομάδα προγραμματισμένων αναστολέων θανάτου 1 (PD-1) και στη θεραπεία με αναστολείς κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙ) έναντι του υποδοχέα του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF).

TKI είναι sunitinib και axitinib

Μέχρι στιγμής, το αντι-VEGF TKI sunitinib υπήρξε το φάρμακο επιλογής για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων [1]. Το αντι-VEGF-TKI axitinib έχει εγκριθεί ως φάρμακο δεύτερης γραμμής για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων.

Συνδυαστικές θεραπείες

Παρά τη χρήση στοχευμένων θεραπειών, το ποσοστό επιβίωσης στο μεταστατικό καρκίνωμα των νεφρικών κυττάρων έχει φτάσει σε ένα οροπέδιο. Προκειμένου να ξεπεραστεί αυτό το οροπέδιο, συνδυασμοί αντι-VEGF-TKI με αναστολείς PD-1 έχουν δοκιμαστεί επιτυχώς ως θεραπεία πρώτης γραμμής [1].

Δύο μελέτες από τις ΗΠΑ στο Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute (Μελέτη 1) και το Memorial Sloan Kettering Cancer Center, News York (Μελέτη 2), διερεύνησαν τώρα ποιο αντι-VEGF-TKI (sunitinib ή axitinib) ήταν αποτελεσματικό στη θεραπεία συνδυασμού με το Οι αναστολείς PD-1 pembrolizumab και avelumab δίνουν καλύτερα αποτελέσματα [1,2].

Ο καθορισμός του στόχου

Η πρώτη μελέτη (Μελέτη 1 [1]) συνέκρινε τον συνολικό χρόνο επιβίωσης και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη με το συνδυασμό pembrolizumab (αναστολέας PD-1) με axitinib ή με sunitinib.
Η δεύτερη μελέτη (Μελέτη 2 [2]) εξέτασε τη σύγκριση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη όταν συνδυάζει το avelumab (αναστολέας PD-1) με το axitinib ή το sunitinib.

μεθοδολογία

Και οι δύο μελέτες φάσης 3 διεξήχθησαν ανοιχτά σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων. Σε κάθε μελέτη, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν 1: 1 σε δύο ομάδες (ομάδα axitinib και ομάδα sunitinib).

Μελέτη 1: Συνδυασμός με pembrolizumab

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν 200 mg pembrolizumab ενδοφλεβίως κάθε τρεις εβδομάδες, είτε συν 50 mg axitinib δύο φορές. Από του στόματος ή 50 mg Sunitinib μία φορά την ημέρα προφορικά για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες ενός κύκλου έξι εβδομάδων. Η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη καθορίστηκαν ως τα κύρια τελικά σημεία. Το δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό απόκρισης.

Μελέτη 2: Συνδυασμός με avelumab

Στη δεύτερη μελέτη, οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν 10 mg / kg bw avelumab ενδοφλεβίως είτε συν 5 mg axitinib δύο φορές ημερησίως. Από του στόματος ή 50 mg Sunitinib μία φορά την ημέρα προφορικά για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες ενός κύκλου έξι εβδομάδων. Η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη ασθενών με θετικούς όγκους PD-L1 ορίστηκαν ως πρωτεύοντα τελικά σημεία.

Αποτελέσματα

Μελέτη 1

Στη μελέτη 1 συμμετείχαν συνολικά 861 ασθενείς, 432 ασθενείς στην ομάδα axitinib και 429 στην ομάδα sunitinib. Μετά από δώδεκα μήνες, 89,9% των ασθενών ήταν ζωντανοί στην ομάδα του axitinib και 78,3% στην ομάδα sunitinib (λόγος κινδύνου, 0,53, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,38 έως 0,74, P <0,0001). Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη ήταν 15,1 μήνες στην ομάδα axitinib και 11,1 μήνες στην ομάδα sunitinib (λόγος κινδύνου για εξέλιξη της νόσου ή θάνατος, 0,69, 95% CI, 0,57 έως 0,84, Ρ <0,001). Το ποσοστό απόκρισης ήταν 59,3% στην ομάδα axitinib και 35,7% στην ομάδα sunitinib.

Μελέτη 2

Συνολικά 886 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη Μελέτη 2. Από αυτούς, 442 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα axitinib και 444 στην ομάδα sunitinib. Μεταξύ των 560 ασθενών με θετικό όγκο PD-L1, ο μέσος χρόνος χωρίς εξέλιξη στην ομάδα axitinib ήταν 13,8 μήνες και στην ομάδα sunitinib 7,2 μήνες (λόγος κινδύνου για εξέλιξη της νόσου ή θάνατο 0,69, 95% CI, 0,56 έως 0,84 · Ρ <0,001). Το ποσοστό απόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν 55,2% με το axitinib σε σύγκριση με το 25,5% με το sunitinib.

συμπέρασμα

Σε συνδυασμό με το avelumab και το pembrolizumab, το axitinib βρέθηκε να είναι ανώτερο από το sunitinib στη θεραπεία του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων. Σε συνδυασμό με το avelumab, το axitinib μπόρεσε να επιτύχει μεγαλύτερη επιβίωση χωρίς εξέλιξη σε σύγκριση με το sunitinib. Στη μελέτη με το pembrolizumab, τόσο ο χρόνος χωρίς πρόοδο όσο και ο συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν μεγαλύτεροι με το axitinib από ό, τι με το sunitinib.

Η μελέτη 1 υποστηρίχθηκε από τη Merck Sharp & Dohme. Η Pfizer παρείχε axitinib και sunitinib. Η μελέτη 2 υποστηρίχθηκε από την Pfizer και τη Merck KGaA (Darmstadt, Γερμανία).