Ουροθηλιακό καρκίνωμα: Το Erdafitinib είναι επιτυχές στη φάση II

Ιστορικό

Αλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) είναι συχνές στο ουροθηλιακό καρκίνωμα και μπορεί να σχετίζονται με χαμηλότερη ευαισθησία σε ανοσολογικές παρεμβάσεις. Το Erdafitinib, ένας αναστολέας τυροσίνης κινάσης του FGFR1–4, παρουσίασε αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα και σε μια φάση Ι που μελετήθηκε σε ασθενείς με αλλαγές FGFR.

Ο καθορισμός του στόχου

Μια επιστημονική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ. Ο Yohann Loriot από το Ινστιτούτο Gustave Roussy και το Πανεπιστήμιο Paris-Saclay στο Villejuif της Γαλλίας, διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Erdafitinib σε ασθενείς με ουροθηλιακό καρκίνωμα στο πλαίσιο μιας ανοιχτής, πολυκεντρικής μελέτης φάσης II [1].

μεθοδολογία

Αυτή η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο και μη θεραπευτικό ή μεταστατικό καρκίνο του ουροθηλίου με προκαθορισμένες αλλαγές FGFR. Όλοι οι ασθενείς είχαν προχωρήσει σε ασθένεια κατά τη διάρκεια ή μετά από τουλάχιστον μία χημειοθεραπεία ή εντός δώδεκα μηνών από τη νέα ανοσοενισχυτική ή επικουρική χημειοθεραπεία. Επιτρέπεται η προηγούμενη ανοσοθεραπεία.

Οι ασθενείς αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε ένα σκέλος μελέτης της φάσης επιλογής δόσης. Μια ομάδα έλαβε erdafitinib ως διαλείπουσα, μια άλλη ομάδα ως συνεχής θεραπεία. Με βάση μια ενδιάμεση ανάλυση, επιλέχθηκε συνεχής θεραπεία με αρχική δόση 8 mg ημερησίως για την περαιτέρω πορεία της μελέτης. Σχεδιάστηκε μια φαρμακοδυναμικά ελεγχόμενη αύξηση της δόσης στα 9 mg.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης. Σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, η διάρκεια απόκρισης και η συνολική επιβίωση.

Αποτελέσματα

Στη δεύτερη φάση της μελέτης με συνεχή θεραπεία, συνολικά 99 ασθενείς έλαβαν Erdafitinib για διάμεσο πέντε κύκλων. Από αυτούς τους ασθενείς, το 43% είχε λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες θεραπείες, το 79% είχε σπλαχνικές μεταστάσεις και το 53% είχε κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 60 ml ανά λεπτό.

Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία με Erdafitinib ήταν 40%. 3% όλων των ασθενών παρουσίασαν πλήρη και 37% μερική απόκριση. Για τους 22 ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει ανοσοθεραπεία, το επιβεβαιωμένο ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 59%. Η μέση επιβίωση χωρίς πρόοδο ήταν 5,5 μήνες και η μέση συνολική επιβίωση ήταν 13,8 μήνες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία βαθμού 3 ή υψηλότερες αναφέρθηκαν στο 46% των ασθενών, οι οποίες αντιμετωπίστηκαν κυρίως με προσαρμογές της δόσης. Το 13% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν υπήρχαν θάνατοι που να σχετίζονται με τη θεραπεία.

συμπέρασμα

Οι συγγραφείς της μελέτης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση του erdafitinib συσχετίστηκε με μια αντικειμενική απόκριση όγκου στο 40% των ασθενών με τοπικά προχωρημένο και μη θεραπευτικό ή μεταστατικό καρκίνο του ουροθηλίου με αλλαγές και προεπεξεργασία FGFR. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία βαθμού 3 ή υψηλότερες αναφέρθηκαν σε σχεδόν τους μισούς ασθενείς.

Η μελέτη είναι εγγεγραμμένη στο ClinicalTrials.gov με αριθμό NCT02365597 και χρηματοδοτήθηκε από την Janssen Research and Development.