Αντικαταθλιπτικά

εφαρμογή

Το πρώτο κλινικά σχετικό αντικαταθλιπτικό ανακαλύφθηκε τυχαία το 1956. Ήταν η τρικυκλική αντικαταθλιπτική (TCA) ιμιπραμίνη.1 Σε εργαστηριακές μελέτες αποδείχθηκε αργότερα ότι αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τις συναπτικές συγκεντρώσεις της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης και έτσι υποτίθεται ότι αυτά τα αποτελέσματα είναι υπεύθυνα για τα αντικαταθλιπτικά τους αποτελέσματα. Δεκαετίες αργότερα, αναπτύχθηκε ένας αριθμός αντικαταθλιπτικών που, με μερικές εξαιρέσεις, προάγουν τη νευροδιαβίβαση μονοαμίνης.

Οι ακόλουθες ενδείξεις έχουν περιγραφεί για αντικαταθλιπτικά:

  • Άγχος και ιδεοψυχαναγκαστικές διαταραχές
  • Κρίσεις πανικού
  • διαταραχή μετατραυματικού στρες
  • διαταραχή ύπνου
  • Σύνδρομα απόσυρσης
  • προεμμηνορροϊκό σύνδρομο
  • διατροφική διαταραχή
  • χρόνιος πόνος

αποτέλεσμα

Αναγνωρίστηκε αρκετά νωρίς ότι η έναρξη των νευροχημικών και θεραπευτικών επιδράσεων των αντικαταθλιπτικών είχε πολύ διαφορετικές χρονικές κλίμακες, με την ενίσχυση της λειτουργίας της μονοαμίνης εντός ωρών από τη χορήγηση φαρμάκου και την κλινική βελτίωση των συμπτωμάτων που συχνά χρειάζονταν ημέρες έως εβδομάδες. Επομένως, νέες ερευνητικές προσεγγίσεις προσπαθούν να συλλάβουν πιο άμεσα τις νευροβιολογικές διεργασίες που θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση αυτής της καθυστέρησης, με την ελπίδα να μπορέσουν να αναπτύξουν αντικαταθλιπτικά ταχείας δράσης.

Νευροχημικές θεωρίες

Ο αποτελεσματικός λανθάνων χρόνος των αντικαταθλιπτικών οδήγησε τους ερευνητές να μελετήσουν τις νευροκατασταλτικές αλλαγές που αναπτύχθηκαν τις ημέρες και εβδομάδες μετά την έναρξη της αντικαταθλιπτικής θεραπείας. Η υποκείμενη υπόθεση ήταν ότι οι νευροβιολογικές προσαρμοστικές αλλαγές που συσχετίζονται με το χρόνο με την έναρξη της θεραπευτικής απόκρισης αντιπροσωπεύουν έναν πιο άμεσο στόχο για νέα αντικαταθλιπτικά.

Θεωρία Νευροπλαστικότητας

Με την αποσαφήνιση των μοριακών και κυτταρικών οδών που ρυθμίζουν τη νευρωνική λειτουργία, η έρευνα έχει προχωρήσει πέρα ​​από τους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών μονοαμίνης και έχει επικεντρωθεί σε ενδοκυτταρικούς καταρράκτες σηματοδότησης, την έκφραση γονιδίων και τη μετάφραση πρωτεΐνης ως κεντρικούς παράγοντες στα αποτελέσματα των αντικαταθλιπτικών. Η έρευνα για τη νευροπλαστικότητα έχει μεγάλη σημασία εδώ. Η νευροπλαστικότητα είναι μια θεμελιώδης διαδικασία που διέπει τη μάθηση και τη μνήμη, αλλά και την ικανότητα των νευρικών συστημάτων να απορροφούν και να προσαρμόζονται σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα και στη συνέχεια να αναπτύσσουν κατάλληλες προσαρμοστικές απαντήσεις σε μελλοντικά συναφή ερεθίσματα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η συναπτική πλαστικότητα μπορεί να επηρεαστεί από χρόνιο στρες και ότι τα αντικαταθλιπτικά μπορούν να εξουδετερώσουν και να αντιστρέψουν αυτές τις επιδράσεις

Παρενέργειες

Η αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών συνήθως αναπτύσσεται μόνο μετά από 2-6 εβδομάδες κατάποσης, ενώ πιθανές παρενέργειες έχουν ήδη τεθεί με την έναρξη της θεραπείας. Ανάλογα με το δραστικό συστατικό, το αντίστοιχο προφίλ παρενεργειών διαφέρει, το οποίο βρίσκεται στις αντίστοιχες τεχνικές πληροφορίες.

Αλληλεπιδράσεις

Λόγω της έντονης ετερογένειας των διαφόρων αντικαταθλιπτικών, το προφίλ αλληλεπίδρασης διαφέρει σημαντικά ανάλογα με το δραστικό συστατικό. Αυτό μπορεί να βρεθεί στις εξειδικευμένες πληροφορίες για το αντίστοιχο φάρμακο.

Αντενδείξεις

Ανάλογα με το δραστικό συστατικό, υπάρχουν διάφορες αντενδείξεις, οι οποίες μπορείτε να βρείτε στις αντίστοιχες ειδικές πληροφορίες.

Ενεργά συστατικά

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA)

Μετά την ανακάλυψη της αντικαταθλιπτικής δράσης των TCA, αυτή η κατηγορία ουσιών έγινε γρήγορα η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη κατηγορία φαρμάκων για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Σύντομα, ωστόσο, άλλα φάρμακα αναπτύχθηκαν για να αναστέλλουν πιο επιλεκτικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης και έτσι να μειώσουν τις αντιχολινεργικές παρενέργειες. Οι ΤΖΑ αποκλείουν τους μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης και ισταμίνης, καθώς και τους α1-αδρενοϋποδοχείς ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις και συνεπώς οδηγούν σε παρενέργειες όπως ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, διαταραχές του ύπνου και υποτονικές κυκλοφορικές διαταραχές. Ακόμη και μικρές υπερδοσολογίες μπορεί να είναι καρδιοτοξικές και να προκαλούν αρρυθμίες.

Επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI)

Επομένως, εθνικές και διεθνείς οδηγίες προτείνουν τη χρήση επιλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ως η πρώτη θεραπεία για μείζονα κατάθλιψη. Τα SSRI όπως η σιταλοπράμη, η εσκιταλοπράμη, η φλουοξετίνη, η φλουβοξαμίνη και η παροξετίνη έχουν επιλεκτική ανασταλτική επίδραση στην επαναπρόσληψη σεροτονίνης σε θεραπευτικές δόσεις.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης

Άλλοι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης μονοαμίνης είναι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης (SNRI) όπως το z. Β. Ρεβοξετίνη. Ωστόσο, σε ορισμένες μετα-αναλύσεις, η ρεβοξετίνη φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματική από τα SSRI και αυτά τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να οφείλονται στη σχετικά χαμηλή ανοχή της.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης / ντοπαμίνης (SNDRI)

Ένα άλλο δραστικό συστατικό είναι η βουπροπιόνη, η οποία αναστέλλει την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης.

Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης / νορεπινεφρίνης (SSNRIs)

Το SSNRI όπως Β. Η βενλαφαξίνη, η ντουλοξετίνη και το Milnacipran έχουν διπλό τρόπο δράσης και αναστέλλουν την πρόσληψη των νευροδιαβιβαστών σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης.

Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και μερικός αγωνισμός

Οι πρόσφατες εξελίξεις έχουν οδηγήσει σε φάρμακα που εμποδίζουν την επαναπρόσληψη σεροτονίνης ενώ επηρεάζουν μια ποικιλία υποτύπων υποδοχέα 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT). Για παράδειγμα, η βιλαζοδόνη έχει μερική δράση αγωνιστή στον υποδοχέα 5-ΗΤ1Α, ενώ η βορτοξετίνη συνδέεται με αρκετούς άλλους υποτύπους υποδοχέα 5-ΗΤ (5-ΗΤ1Α, 5-ΗΤ1Β, 5-ΗΤ1ϋ, 5-ΗΤ3 και 5-ΗΤ7). Ωστόσο, δεν είναι απολύτως σαφές εάν αυτά τα φάρμακα έχουν πλεονεκτήματα έναντι των SSRI.

Noradrenergic και ειδικά σεροτονινεργικά αντικαταθλιπτικά (NaSSA)

Επίσης, ορισμένα αντικαταθλιπτικά δεν λειτουργούν εμποδίζοντας την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης. Ένα παράδειγμα αυτού είναι η τετρακυκλική ένωση μιρταζαπίνη, η οποία μπλοκάρει τους α2 αδρενοϋποδοχείς και ως εκ τούτου προκαλεί την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης. Η μιρταζαπίνη αποκλείει επίσης τους υποδοχείς 5-HT2A και 5-HT2C και έτσι αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης σε φλοιώδεις περιοχές.Μια παρόμοια ανταγωνιστική επίδραση στους υποδοχείς 5-HT2C έχει προταθεί για το δραστικό συστατικό αμομελατίνη. Είναι αμφισβητήσιμο εάν η ακομελατίνη αποκλείει τους υποδοχείς 5-HT2C σε κλινικές δόσεις.

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟΙ)

Τα MAOI αναστέλλουν τα ένζυμα της μονοαμινοξειδάσης. Γίνεται διάκριση μεταξύ μονοαμινοξειδάσης-Α (ΜΑΟ-Α) και μονοαμινοξειδάσης-Β (ΜΑΟ-Β), οι οποίες διασπώνται μονοαμίνες με αποαμίωση στις αντίστοιχες αλδεϋδες, αμμωνία και υπεροξείδιο υδρογόνου. Αναστέλλοντας αυτά τα ένζυμα, αναστέλλεται η διάσπαση της σεροτονίνης, της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης. Οι αναστολείς ΜΑΟ μπορούν να χωριστούν σε εκλεκτικούς, μη εκλεκτικούς και αναστρέψιμους ή μη αναστρέψιμους αναστολείς.
Παραδείγματα MAOI είναι:

  • Μη επιλεκτικά μη αναστρέψιμα MAOI π.χ. Β. Τρανυλκυπρομίνη.
  • Εκλεκτικοί μη αναστρέψιμοι αναστολείς ΜΑΟ-Β π.χ. Β. Σελεγιλίνη και ρασαγιλίνη
  • Εκλεκτικός αναστρέψιμος αναστολέας ΜΑΟ-Α π.χ. Β. Μοκλοβεμίδη

Φυτοφαρμακευτικά προϊόντα

Τα εκχυλίσματα St. John's wort (Hypericum perforatum) έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας κατάθλιψης σε κλινικές μελέτες. Η χρήση τους έχει νόημα πάνω απ 'όλα επειδή το όριο αναστολής των ασθενών έναντι φυτικών φαρμακευτικών προϊόντων φαίνεται να είναι χαμηλότερο από ό, τι προς τα συνθετικά δραστικά συστατικά.

Αντικαταθλιπτικά ταχείας δράσης

Έχει αποδειχθεί ότι μία εφάπαξ δόση του αναισθητικού κεταμίνης, ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή NMDA (Ν-μεθυλ-ϋ-ασπαρτικό), παράγει ένα γρήγορο αντικαταθλιπτικό αποτέλεσμα εντός ωρών. Το δραστικό συστατικό παράγει αυτό το αποτέλεσμα ακόμη και σε ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε δύο ή περισσότερα τυπικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. SSRI ή SNRI). Η κεταμίνη δημιουργεί μια παράδοξη αύξηση του εξωκυτταρικού γλουταμικού στον μεσαίο προμετωπιαίο φλοιό και οδηγεί σε μια εξαρτώμενη από τη δραστηριότητα απελευθέρωση του BDNF (νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο, ένας παράγοντας ανάπτυξης νεύρων), ο οποίος θα μπορούσε να είναι η αιτία της ταχείας συναπτογενετικής απόκρισης.
Η εξαρτώμενη από τη δραστικότητα απελευθέρωση BDNF διακρίνει την κεταμίνη από τα τυπικά αντικαταθλιπτικά, τα οποία αυξάνουν μόνο αργά την έκφραση BDNF, αλλά όχι την απελευθέρωση BDNF.

Στις ΗΠΑ, ένα ρινικό σπρέι που περιέχει εσκεταμίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης σε συνδυασμό με SSRI ή SNRI από τον Μάρτιο του 2019, εάν οι ασθενείς δεν έχουν ανταποκριθεί σε τουλάχιστον δύο διαφορετικές αντικαταθλιπτικές θεραπείες σε ένα τρέχον επεισόδιο.